Lyme-kór - eltelt 40 év

Bár voltak európai előzményei, a Lyme-kórt teljes komplexitásában az Egyesült íllamokban í­rták le 1975-ben. A világ azonban csak akkor figyelt fel a felfedezésre, amikor Burgdorfer 1982-ben felismerte a később róla elnevezett kórokozót. Az első hazai betegeket 1984-ben diagnosztizáltam. Úgy alakult, hogy 1986-ban - klinikusként - magam fogtam hozzá a diagnosztikus (szerológiai) vizsgálatoknak. Szerencsétlenségemre az első vizsgálatok hibátlanul sikerültek, hogy aztán számtalan kudarc legyen a vakmerőségem büntetése. A sok kudarc sok tudományos igényű vizsgálatra kényszerí­tett. Az í­gy gyűjtött tapasztalataimból nyújtok át egy csokorra valót.


Azoknál a betegségeknél, ahol a kór­o­ko­zót nem tudjuk (vagy csak nehezen és költségesen) tenyészteni, szerológiai eljárásokkal - a vérben megjelenő, a kérdéses kórokozóhoz kötődő ellenanyagok vizsgálatával - próbáljuk alátámasztani a diagnózist. Elsősorban a ví­rusbetegségek tartoznak ebbe a körbe. Mivel a Lyme-baktérium (Borrelia burgdorferi) nehezen, és csak invazí­v eszközökkel tenyészthető, kézenfekvő volt a szerológia alkalmazása. Minthogy a ví­rusok csak néhány fehérjét tartalmaznak, és az egyes ví­rusok jelentősen eltérő fehérjékkel rendelkeznek, a szerológia többnyire hibátlanul működik. A bakteriális szerológia azonban maga a sorscsapás.

1. Részben azért, mert rengeteg a ke­resztreakció, pl. a 41 kilodaltonos csillóantigén minden csillós baktériumban azonos. így a csillókkal beborí­tott borreliához kötődő antitest egyáltalán nem biztos, hogy a borreliákkal szemben termelődött. Megfigyeltük, ahogy elválasztják az anyatejről a csecsemőt, megjelenik ez az antitest, hiszen a lacto­bacillusoknak (anyatejes bélflóra) nincs, de a colinak („felnőtt” bélflóra) van csillója. Olyan fehérjéi is vannak a Lyme-baktériumnak, amelyek az egész élővilágban előfordulnak, í­gy az emberben is megtalálhatók. Vagyis a „pozití­v” szero­lógiai reakció önmagában még távolról sem diagnosztikus erejű. Emiatt azok az eljárások, amelyek nem választják szét
a borrelia fehérjéit, tehát a csak a borreliákban előforduló fehérjéket a máshol, pl. más baktériumokban is megtalálhatóktól, vagyis valamennyi borreliához kötődő (de nem okvetlenül azzal szemben termelődött) antitestet összegezve mérik, csak nagyon korlátozottan alkalmasak a diagnózis alátámasztására. Ezek az eljárások (ELISA és módosulatai) olcsók, csak előzetes vizsgálatra alkalmasak, ami immunoblottal megerősí­tést igényel. (Az immunoblot lényege, hogy a szétválasztott borreliafehérjék mindegyikével külön-külön látjuk az immunválaszt, tehát tudjuk, hogy az ellenanyag pl. csak a csillófehérjéhez kötődik-e, aminek, mint láttuk, nincs diagnosztikus értéke.)

2. A lezajlott és gyógyult (vagyis az átvészelt) fertőzés is pozití­v eredménnyel jár. Amí­g a ví­rusfertőzésekben elég szabályos az ellenanyagok alakulása (először az IgM osztályú ellenanyag jelenik meg, majd ennek eltűnésével detektálható az IgG), addig a Lyme-kórban még a friss fertőzésekben sem tudjuk mindig detektálni a korai (IgM tí­pusú) immunválaszt. Hogy még bonyolultabb legyen, a fertőzés gyógyulása után az IgM is perzisztálhat éveken át.

3. Minden szerológia alapvető kérdése, hol húzzuk meg a határértéket. Mi számí­t pozití­vnak, mi negatí­vnak? Mivel nincs fekete-fehér válasz, a határértéket (cut-off) sokféleképpen lehet beállí­tani. Leggyakrabban a nagy, világlapokban megjelent tanulmányok útmutatóira hagyatkoznak a szerológiai teszteket gyártók. Pl. az USA-ban 10 fontos borrelia-antigénből, ha 5-höz kötődik antitest, akkor az eredményt pozití­vnak adják ki. De mi van, ha csak 4 fehérjével szemben mutatható ki, de nagyon erőteljes a reakció? Mi van akkor, ha 6 fehérjével szemben van immunválasz, de mindegyikkel szemben csak halvány reakciót mérünk? Ezek a kérdések nem jelennek meg az amerikai útmutatókban. Mi 300, klinikailag biztosan felismerhető Lyme-kóros (erythema migrans, Bannwarth-szindróma, Lyme arthritis és egyéb krónikus forma - pl. acrodermatitis chronica atrophicans) beteg savójában található ellenanyagválaszt hasonlí­tottunk össze különféle kontrollcsoportokkal (csecsemők, véradók, autoimmun betegek). Azokat az antitestválaszokat és olyan intenzitásban tekintjük csak diagnosztikusnak, amelyek a legnagyobb mértékben különí­tik el a Lyme-csoportot a kontrollokétól. Hasonló méretű és hasonlóan kivitelezett vizsgálatot csak évtizedekkel később végeztek az USA-ban. Mire a szerológiai teszt ipari előállí­tására sor kerül, már a teszt egyes komponensei gyökeresen eltérnek azoktól, amelyeket a közleményt jegyző szerzők eredetileg alkalmaztak. Ezen a téren számos további bonyodalom is van, ezek közül csak egyet emelek ki. A gyárak megvásárolnak olyan klinikusokat, akikről azt gondolják, hogy járatosak a Lyme-betegségben. Azonban a klinikai diagnózisban nagyon gyakori a tévedés, ezen felül a klinikust a beküldött minták száma alapján fizetik. Vagyis ahhoz fűződik a klinikus érdeke, hogy minél több mintát küldjön Lyme-diagnózissal a gyártóhoz. Az eredményt nem nehéz elképzelni”¦

Nem térek ki a szerológia végtelen számú buktatójára, csak egyet emelek ki: a rövid ideje tartó fertőzések esetén igen nagy a bizonytalanság. Egy pár napja megjelent erythema migrans szin­te sohasem jár szeropozitivitással. A kullancscsí­pés után pár nappal végzett borreliaszerológia teljesen értelmetlen, a tévedés valószí­nűsége óriási. Az idült fertőzés azonban mindig extrém fokú IgG-pozitivitással jár. Az egyes klinikai kórformákhoz jellegzetes immunológiai reakció tartozik, ha a reakció eltér az elvárhatótól, nagy valószí­nűséggel téves volt a diagnózisunk.

Klinikailag felismerhető kórformák

1. A Lyme-kór leggyakoribb formája az esetek 90%-ában észlelhető erythema migrans. Lappangási ideje 1 nap-3 hónap, átlagosan 2 hét. Diagnózisa a kli­nikai kép alapján történik. Magyaror­szágon vélhetően leggyakrabban a bőrgyógyászok látják el. A legfontosabb szabály, hogy a borreliafertőzés rendszerint több hónap után okoz komolyabb tüneteket, tehát van időnk a biztos diagnózis kimondására. Egyetlen ­kivétel az arcon megjelenő erythema migrans, mert itt pár napos lappangási idő után már kialakulhat arcidegbénulás, ami már liquorvizsgálatot, és intra­vénás antibiotikum-kezelést igényel. Az arcon (a fül körül) megjelenő erythema migrans azonban szerencsére olyan jellegzetes, hogy diagnosztikus problémát ritkán okoz.
Fontos lenne, hogy a kollégák csak akkor rendeljenek antibiotikumot, ha az 1. táblázat szerinti kritériumok teljesülnek.
Néhány kiegészí­tés

A láb- vagy kézujjak tövében történt kullancscsí­pés után igen lassan növekszik az erythema migrans, ilyenkor a kisebb méretű erythema is diagnosztikus. A diagnózishoz szakértelem szükséges. A mulitplex erythema migrans esetén előfordul néha, hogy csak 3-5 cm-es foltokat látunk, azonban ilyen esetben mindig igen intenzí­v IgM-pozití­v szerológiai reakciót látunk. A kullancscsí­pés után és annak helyén gyorsan növő, máról holnapra 1-ről 10 centiméteresre növő erythema allergiás reakció. Ritkán előfordul, hogy a Lyme-folt az első megjelenésekor rögtön 10 cm-es, ilyenkor is érdemes várni, szinte sohasem fordul elő, hogy 3 napon belül eltűnik, de a növekedés egyértelművé teszi a diagnózist. A lassú növekedés (0,5-2 cm/nap) a Lyme-betegség mellett szól. Ennél gyorsabb terjedésre a borreliák nem képesek. (A szteroidkezelés azért ezen is módosí­that”¦)

A bőrgyógyászok körében elterjedt gyakorlat, hogy bármilyen folt esetén felí­rnak egy kis dózisú antibakteriális szert, majd hetekkel később elvégeztetik a szerológiát, és ha az pozití­v, akkor rendelnek nagyobb adagban antibiotikumot. Ezt a gyakorlatot olyan gyakran látjuk, hogy szinte biztosan van egy ajánlás, ami ezt javasolja, de én nem találtam rá. Igen nagy butaságról van szó: a/ ha nem vagyunk biztosak a Lyme-betegség diag­nózisában, nem szabad antibiotikum-kezelést javasolni. b/ A szerológia - ahogy azt ma általában használják - nem alkalmas annak eldöntésére, hogy egy korai klinikai tünet Lyme-kór-e vagy sem. Az erythema migrans kezelésére még akkor is szoktak szteroidkezelést javasolni, amikor a diagnózist helyesen állí­tották fel. Vajon mi járhat ilyenkor a kollégák fejében?! Bármilyen helyi ke­zelés módosí­thatja a bőrjelenséget és megnehezí­ti a di­ag­nó­zist, emiatt sem javasolt!

Igen sok orvos biztos, ami biztos alapon rendel antibiotikumokat a kullancscsí­pés után, akár teljes klinikai tünetmentesség esetén is. Bár vannak tanulmányok, amelyek szerint ezek megakadályozzák az erythema migrans megjelenését, de a profilaktikus kezelés késői következményeiről nem esik szó. Az én véleményem szerint, a „megelőző” antibio­ti­kum-kezelés csökkenti az erythema migrans kialakulásának az esélyét, de a kórokozó elpusztí­tása esélytelen egy pár napos, kis dózisú antibiotikum szedésével.
2. A Lyme carditis AV-blokkal (tehát bradycardiával) jár, mindig korai tünet, 2-4 hetes lappangás után jelentkezik, í­gy lehet még szeronegatí­v, vagy csak IgM-pozití­v.
3. A facialis paresis és a hozzá gyakran társuló Bannwarth-szindróma (lymphocytás meningoradiculitis) 4-6 he­tes lappangási ideje miatt ugyancsak lehet még szeronegatí­v, de IgM- és IgG-reakció gyakoribb. Ellentétben a Lyme-cardi­tisszel, az arcidegbénulás igen gyakori betegség, a szezonban a gyermekkori esetek legalább fele borreliafertőzés kö­vetkezménye. Gyakran kí­séri agyhártyagyulladás, azonban az erre utaló tünetek rendszerint enyhék, könnyen elnézhetők. Amennyiben serosus meningitis kí­séri a facialis paresist, a borrelia-eredet 100%-os valószí­nűségű. Ha az arcidegbénulás 2 napnál hosszabb, de 3 hétnél rövidebb időn belül kétoldalivá válik, a Lyme-eredet ugyancsak biztos. Hasonlóan biztos a kóreredet, ha az azonos arc­félen erythema migrans látható, és nagyon valószí­nű, ha az azonos oldali fül körüli régióból 2 hónapon belül kullancsot távolí­tottak el. Ezekben az esetekben a szerológiai vizsgálatok bevárása nélkül meg kell kezdeni az iv. ceftriaxon-kezelést (50 mg/kg, maximum 2 g/nap, 15 napig), ami a friss esetekben rend­kí­vül látványos gyógyulást eredményez. A me­ningitisszel járó formákban a központi idegrendszerben termelt borrelia-antitestek kimutatása tévedhetetlen biztonsággal igazolja a neuroborreliosist. Különböző eljárásokat dolgoztak ki erre a célra, ezek általában többféle mérést igényelnek, í­gy a hibalehetőség nagy. Az általunk évtizedek óta alkalmazott módszer nem igényel külön méréseket, csupán a szérum és a liquor párhuzamos Western blot vizsgálatát kell elvégezni, és amennyiben aszimmetrikus bandmintázatot látunk - van olyan antitest a liquorban, ami nincs a szérumban és fordí­tva, van a szérumban, de nincs a liquorban - (részletes magyarázatot lásd: www.kullancs.hu, orvosoknak, MTA doktora pályázat 71. old.), a diagnózis tévedhetetlen. Bár az eljárás egyszerű, nem igényel külön beruházást, bármely szerológiai laboratórium a rendelkezésére álló eszközökkel alkalmazhatná, rajtunk kí­vül senki sem használja. íltalánosan elfogadott, hogy arcidegbénulásban szteroidot kell adni, pedig a hiteles tanulmányok többsége nem találta kedvezőnek. Azt viszont még senki sem vizsgálta, hogy egy borrelia-fertőzés szteroidkezelése milyen negatí­v következményekkel jár”¦ Mi azt tapasztaltuk, hogyha szteroidot kentek az erythema migransra, a kórokozók pár nap alatt hemzsegtek a tápoldatunkban, mí­g szteroid nélkül hetekig, hónapokig tartott, mire 1-2 spirocheta megjelent. A szteroiddal kezelt erythema látványosan növeke­dés­nek indul, heves gyulladásos reak­ció­val jár. (Nincs haszna a szelektí­v ingeráram- és a B-vitamin-kezelésnek sem.)

4. A Lyme arthritis csaknem mindig a térden jelentkezik először. Alig fájdalmas, miközben a duzzanat kifejezett. Nem tart tovább, mint 2-4 hét, majd 1-2 hónap tünetmentesség követi. Ezután egy másik nagyí­zület (térd, könyök, boka) betegszik meg. A tünetes idő most hosszabb, de a spontán remisszió törvényszerű, a tünetmentes időszak már rövidebb. Ez az anamnesis már önmagában diagnosztikus erejű. Lyme-arthritisben mindig extrém pozití­v borrelia IgG-leletet kapunk.
Gyermekkorban ezek a leggyakoribb kórformák. A klinikai kép ismerete sokat segí­t a tévedések elkerülésében. Fontos megérteni, hogy minden klinikai képhez karakteres antitestválasz tartozik. A „pozitivitás”, „negativitás” önkényes kategóriák, önmagukban nem sokat jelentenek. Az IgM-pozití­v leletek hitelessége rendkí­vül rossz, számí­tásaim szerint minden 2500. pozití­v leletre jut egy valódi Lyme-kóros eset. Ezt nemcsak én látom í­gy. Nemzetközi ajánlások szerint, 3 hónapnál régebben fennálló fertőzés esetén borrelia IgM-vizsgálatot nem is szabad végezni, mert a tévedés valószí­nűsége nagyságrendekkel megnövekszik.

A próba-szerencse alapon végzett vizsgálatok során kapott „pozití­v” Lyme- leletek hitelessége kevesebb mint 10%. Ugyanis még a legjobb teszteknek is van egy kis hibája. Minél ritkább egy kórkép előfordulása egy adott populációban, és minél kevésbé megfontoltan végeztetjük el a vizsgálatot, annál nagyobb az esélye, hogy sok hamis pozití­v lelet születik (www.kullancs.hu, orvosoknak, MTA doktora pályázat 31-33. old.). Ezen hiba kiküszöbölésére fejlesztettük ki a COMPASS nevű - comparative immunoblot assay - összehasonlí­tó vizsgálatot (ld. idézett mű 63-82. old.). Amennyiben a klinikum és a pozití­v szerológiai lelet nem áll összhangban, nem adunk antibiotikumot, hanem később megismételjük a vizsgálatot, a korábban vett, fagyasztva tárolt savómintával párhuzamosan. így kis különbségek is biztonsággal értékelhetők. Ez azért fontos, mert a szerológiában viszonylag nagy lehet a technikai ingadozás, ami felülí­rhatja azt az általában csekély változást, ami a betegben esetleg végbemegy. Csak akkor adunk antibiotikumot, ha szeroprogressziót látunk, mert csak ez igazolja a fertőzés fennállását. Ennek a vizsgálatnak az alapvető feltétele, hogy megőrizzük a korábban vett savókat. Ehhez azonban egy nagy laboratóriumban milliószám kellene megőrizni, katalogizálni a vérmintákat, majd adott esetben újra megvizsgálni, vagyis egy mintát akár többször is meg kellene határozni, amit egyetlen biztosí­tó sem finanszí­rozna”¦
A kör bezárult. Van megoldás, de nem fogják alkalmazni”¦ A megfelelő diagnosztikai eljárás helyett í­gy marad a fals pozití­v diagnózisok nagy száma, és ennek nyomán az indokolatlan keze­lések magas költség- és mellékhatás-vonzata.

LAKOS ANDRíS,
A MTA DOKTORA
KULLANCSBETEGSÉGEK
AMBULANCIíJA

Bemutatkozás
A Házi Gyermekorvosok Egyesülete az országban dolgozó 1500 házi gyermekorvos szakmai és érdekérvényesítő szervezete. Minden gyermek számára elérhető korszerű ellátást, megfelelő munkakörülményeket, vonzó életpályát biztosító gyermekorvosi alapellátásért küzdünk. Kapcsolatban állunk a gyermekgyógyászat és az alapellátás irányító testületeivel, intézményeivel, az egészségügyi kormányzattal, nemzetközi szervezetek aktív tagjai vagyunk.
Rendezvényeink
XXV. Őszi konferencia
2019. november 22-23.

HGYE - XXV. Őszi Konferencia

Danubius Hotel Hélia
1133 Budapest, Kárpát u. 62-64.

Kiemelt partnereink
Házi Gyermekorvosi Szekció
Gyermekegészségügyi Információs Magazin Szülőknek GyermekLét – A Házi Gyermekorvosok Egyesülete tájékoztató elektronikus kiadványa.
Gyermekorvos továbbképzés
Első 1000 nap program
Hungarian Primary Care Pediatricians Clinical Research Network
Observer | Tradíció és Innováció